Im Anschluss an die 9. Versammlung der "Gesellschaft Deutscher Naturforscher und Ärzte", die 1830 in Hamburg stattfand, kam es im Kreis der Besitzer der verschiedenen privaten naturwissenschaftlichen Hamburger Sammlungen zur Diskussion über die Gründung eines "Naturwissenschaftlichen Vereins", die aber erst 1837 tatsächlich erfolgte. Damals gab es nur fünf beamtete Naturwissenschaftler in Hamburg, ein großer Teil der Gründungsmitglieder waren Ärzte oder Apotheker, fast alle hatten eigene Sammlungen. 

Der Verein, der bis heute besteht, hatte bald den Wunsch nach eigenem Museum , das zunächst nur in einem feuchten Zimmer im alten St.Johanniskloster-Bau untergebracht wurde. 1840 gab es den Vorschlag, die Sammlungen des Akademischen Gymnasium und des Naturwissenschaftlichen Vereins zu einer Sammlung zu vereinigen. Der  Senat konnte jedoch nur mühevoll dazu gebracht werden, die wertvollen Sammlungen in seine Betreuung zu nehmen, auch verzögerte der Hamburger Brand von 1842 dies Vorhaben. 

Erst 1843 führte eine Vertrag zwischen Verein und Senat zur Gründung des Naturhistorisches Museums, das in Räumen des Neubaus des Akademischen Gymnasiums und Johanneums am Speersort seinen Platz fand und 1844 dem Publikum zugänglich wurde. Der Ankauf von verschiedenen weiteren Sammlungen sowie von Beständen des (privaten) Museums Godeffroy  führte zu erheblicher Raumnot sowie zu einer Überlastung der ehrenamtlichen Leitung des Museums, die vertragsgemäß von der Museumskommission des naturwissenschaftlichen Vereins eingesetzt wurde. Dem Wunsch nach einem hauptamtlichen Leiter kam der schon oben erwähnte Senator Kirchenpauer  entgegen, der einen Universitätsordinarius als Direktor haben wollte, um damit eine Universität "von unten" vorzubereiten. Er beruft 1882 Prof. Pagenstecher als ersten Direktor, das  Naturhistorische Museum wird "eine der Oberschulbehörde unterstellte Staatsanstalt" . 

Unter seinem zweiten Direktor, Prof. Kraepelin, wird der schon lange (1875) beschlossene, aber immer wieder verzögerte Neubau für das Naturhistorische Museum am Steintorwall 1886/88 (Architekten: Semper und Krutisch) gebaut  und 1891 eingeweiht. Der dreigeschossige Bau  besteht aus einem
"mit großem, durch Oberlicht erleuchtetem Mittelsaal, neben diesem Centralraum  öffnen sich sämtliche für Ausstellungszwecke vorgesehene, durch keinerlei Scheidewände getrennte Räume aller Geschosse mittels eiserner Stützenstellung,   … Die Fassaden des Gebäudes zeigen kräftige Neo-Renaissanceformen und sind in den Architekturgliederungen, ornamentalen Fries-Füllungen an den Hauptfronten … aus Sandstein, in den glatten Flächen aus röthlichen Verblendziegeln hergestellt" .
Nach Auszug der geologisch-mineralogischen sowie der völkerkundlichen Abteilungen und nach der Gründung der Universität  wurde das Museum 1921 in "Zoologisches Staatsinstitut und Zoologisches Museum" umbenannt. 

Wegen der Planung eines Messehauses auf dem nahe am Hauptbahnhof gelegenen Museumsgrundstück wurde 1924 eine Verlegung in die Jungiusstraße  gegenüber vom Botanischen Institut vorgesehen, wirtschaftliche Schwierigkeiten verhinderten die Ausführung dieses Vorhabens, obwohl der Verkehrslärm an der Mönckebergstraße für die wissenschaftliche Arbeit inzwischen untragbar geworden war. Im Juli 1943 wurde das markante Gebäude durch Bombenangriffe zerstört und später abgerissen, die Sammlungen fanden nach dem zweiten Weltkrieg zunächst ihren Platz im Bunker am Bornplatz